2016年理事長感言-2015年肺高壓之臨床研究有重大之進展與突破，謹將北京阜外醫院之中文回顧論文略做摘要修飾，以提供各位會員參閱。近來天氣驟暖驟冷，許多肺高壓病患因上呼吸道感染或流行性感冒而住加護病房，敬請各位會員專家加強冬季衛教及病患照護。
2016年理事長感言
2015年肺高壓之臨床研究有重大之進展與突破，謹將北京阜外醫院之中文回顧論文略做摘要修飾，以提供各位會員參閱。
近來天氣驟暖驟冷，許多肺高壓病患因上呼吸道感染或流行性感冒而住加護病房，敬請各位會員專家加強冬季衛教及病患照護。
王國陽
2016.02.25
2015全球肺高血壓臨床年度回顧
肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）和右心力衰竭已日益成為心臟和呼吸領域的重要熱點之一。隨著基礎和臨床研究的不斷深入和進步，患者生活品質和預後均獲得了大幅改善。在此同時，肺高血壓在國內也獲得越來越多醫務工作者和社會的重視，極大推展了治灣PH領域的進步。以下對2015年度國際PH領域的重要臨床進展做一簡單總結。
一、全球首個前列環素受體激動劑治療第一大類肺動脈高壓（PAH）獲得成功結果
Selexipag是全球首個口服選擇性前列環素IP受體激動劑。2015年12月selexipag治療第一大類PAH的隨機、雙盲、安慰劑對照、事件驅動的Ⅲ期國際多中心臨床試驗（GRIPHON研究）結果公佈。該研究共入選1156例PAH患者，是迄今為止樣本量最大的PAH III期臨床試驗。入選患者隨機接受selexipag口服（最大劑量1600 μg bid）或安慰劑治療，首要觀察終點設定為聯合全因死亡或發生PAH相關併發症的複合終點。結果顯示，經過中位元1.4年的治療，和安慰劑相比，接受selexipag治療可顯著降低PAH患者複合終點事件發生率（27% vs. 41.6%），大幅減少患者因PAH病情惡化而住院的比例，顯著提高患者的6分鐘步行距離，同時可有效降低NT-proBNP水準。但該研究未能觀察到PAH患者死亡率顯著下降（17.4% vs. 18.0%）。口服selexipag主要不良反應與其他前列環素類藥物相似。美國FDA日前已批准口服selexipag用於第一大類PAH患者的治療，未來將會給患者帶來更多治療選擇和希望。（N Engl J Med. 2015;373:2522-33.）
二、PAH初始聯合靶向藥物治療地位獲得確認
2015 年8月，旨在評價初始聯合靶向藥物治療PAH患者的國際多中心、隨機雙盲、事件驅動的臨床試驗（AMBITION研究）結果公佈。該研究共入選500例 WHO功能分級Ⅱ/Ⅲ級的第一大類PAH患者，以2︰1︰1隨機分為Ambrisentan 10 mg qd + Tadanafil 40 mg qd初始聯合治療組、Ambrisentan 10 mg qd+安慰劑組及Tadanafil 40 mg qd+安慰劑組。首要觀察終點為首次發生全因死亡或因PAH病情惡化或未達到長期治療目標而住院事件。結果顯示在平均517天的治療時間窗內，初始聯合治療組複合首要終點發生率明顯低於單藥治療組（18% vs. 31%），初始聯合治療組發生首要終點事件的風險要比單藥治療低50%（HR 0.5， P<0.001）。在治療24周時，與單藥治療相比，初始聯合治療可更大幅度降低NT-proBNP水準（-67.2% vs. -50.4%），提升更多6分鐘步行距離（48.98米 vs. 23.80米），更高比例患者獲得滿意治療反應（39% vs 29%）。同樣，初始聯合治療並未在研究設定時間範圍內觀察到患者死亡率顯著降低。安全性方面，儘管初始聯合治療組不良事件發生率高於單藥治療組，但諸如周邊浮腫、頭痛、鼻塞和貧血等不良反應可被絕大多數患者耐受。該研究首次證實心功能Ⅱ~Ⅲ級的PAH患者儘早接受聯合治療可獲益更多，為早期強化PAH藥物治療策略提供了強有力實證醫學證據。（N Engl J Med. 2015;373:834-44.）
三、歐洲肺高血壓診斷和治療指南公佈
2015 年8月，由歐洲心臟病學學會（ESC）和歐洲呼吸協會（ERS）牽頭制定，歐洲兒科和先心病協會（AEPC）、國際心肺移植協會（ISHLT）共同署名的 2015版肺高血壓診斷和治療指南公佈。歐洲肺高血壓指南主要針對成人PH患者，基於最近6年在臨床診治領域的各項進展，對肺高血壓定義、臨床分類、血液動力學分型、流行病學、病情評估及預後預測因素、遺傳學、診斷流程、治療策略等進行全面更新。值得注意的是，新版歐洲指南引用了9篇來自中國學者的研究成果。（Eur Heart J. 2016;37:67-119.）
四、全球首部權威兒童PH診治指南發佈
兒童PH在疾病譜構成、臨床表現、診療策略和轉歸等方面與成人PH均存在差異，但既往缺乏權威協會發佈的兒童PH指南。2015年11月美國心臟協會（AHA）/美國胸科學會（ATS）為更好的指導兒童PH患者診治，發佈首版兒童PH指南。該指南對兒童PH定義、發病機制、基因學、疾病譜構成、診斷及治療策略等方面進行了全面總結和推薦。但需強調，由於缺乏大規模隨機對照研究結果，指南中的諸多推薦是源于作者們對有限文獻進行全面回顧後的建議。（Circulation. 2015;132:2037-2099.）
五、Riociguat治療PAH及慢性血栓栓塞性肺高血壓（CTEPH）長期療效獲肯定
Riociguat是一種鳥苷酸環化酶激動劑，通過與內源性一氧化碳協同或直接啟動鳥苷酸環化酶促進環磷酸腺苷合成來發揮擴張肺動脈作用。Riociguat已在很多西方及亞洲國家獲批治療第一大類PAH和無法手術CTEPH患者。2015年初，riociguat治療第一大類PAH患者的延長期研究（PATENT-2）和治療無法手術CTEPH患者的延長期研究（CHEST-2）結果公佈。兩項研究結果均顯示，經過1年口服riociguat治療，患者平均6分鐘步行距離可較基線顯著提高（兩類患者均能增加51米），絕大多數患者的心功能可改善或維持穩定（兩組分別為94%和97%）。長期riociguat治療並不會增加患者不良反應發生情況。這兩項延長期研究結果進一步證實了riociguat治療PAH和無法手術CTEPH患者的療效和安全性。（Eur Respir J. 2015;45:1303–1313; Eur Respir J. 2015;45:1293–1302.）
六、抗腫瘤藥物Imatinib治療PAH再添新證據
伊馬替尼是一種生長因數抑制劑，主要用於慢性髓性白血病和惡性胃腸道間質腫瘤治療。近年研究顯示，Imatinib可改善部分常規靶向藥物治療效果不佳患者的臨床症狀和血液動力學指標。Imatinib治療PAH的IMPRES研究亞組分析顯示，經過24周基礎靶向藥物治療聯合Imatinib或安慰劑，Imatinib聯合治療組三尖瓣環收縮期峰值流速（TA S'）顯著提高（1.6 ± 2.3 cm/s vs. 0.5 ± 2.4 cm/s，P = 0.007），右室Tei指數顯著改善（-0.11 ± 0.18 vs. 0.05 ± 0.18，P=0.005），但三尖瓣環收縮期位移（TAPSE）改善程度未達到統計學意義（0.07 ± 0.44 cm vs. 0.03 ± 0.32 cm，P=0.008）。此外聯用Imatinib還可降低三尖瓣反流峰值流速，擴大左心室內徑，改善左心室舒張早期舒張速度。上述結果表明，對於基礎靶向PAH 治療效果不佳患者聯合Imatinib能改善患者右心結構及功能指標，為進一步證實其療效增加了新的實證醫學證據。（Eur Heart J. 2015;36:623–632.）
七、PAH患者抗凝治療再起波瀾
在 2015年版歐洲PH診治指南中，口服抗凝藥作為Ⅱb-C級證據推薦用於治療特發性肺動脈高壓（IPAH），遺傳性PAH及減肥藥相關性PAH，主要證據為：（1）IPAH患者屍檢發現血管血栓性病變比率高；（2）此前研究已證實IPAH患者存在凝血與纖溶通路異常；（3）IPAH患者由於心力衰竭及臥床等非特異性因素導致靜脈血栓栓塞症發生風險增加。此外，2013年發表的歐洲COMPARE註冊登記研究結果顯示，接受Warfarin抗凝治療的IPAH患者其三年生存率顯著高於未抗凝患者。然而2015年12月公佈的REVEAL研究亞組分析結果對Warfarin治療PAH的地位提出了挑戰。該研究入選144例接受Warfarin治療IPAH患者及43例系統性硬化症（SSc）相關PAH患者，匹配相同數量不接受Warfarin治療IPAH及SSc相關PAH患者，Warfarin治療平均時間1 年，其研究結果顯示，2/3患者在末次評估前中斷Warfarin治療，無論是IPAH或SSc相關PAH，Warfarin治療組與對照組預後相比無統計學差異；而SSc相關性PAH患者接受Warfarin治療後死亡率上升。因此，PAH患者是否應進行抗凝治療仍需進一步研究明確。（Circulation. 2015;132:2403-2411.）
八、肺動脈舒張壓差是預測左室射血分數保留PH患者的獨立危險因素
肺動脈舒張壓差（DPG）指肺動脈舒張壓（dPAP）減去平均肺小動脈楔壓（mPAWP）。由於DPG受影響因素較少，近年已取代傳統的跨肺壓差（TPG = 肺動脈平均壓-mPAWP）用於評價患者肺動脈壓力增高是源于肺動脈壓力增高或肺靜脈壓力增高或兩者兼而有之。正常人DPG在1~3 mm Hg之間，DPG越高提示肺動脈壓力增高成分越明顯。Zotter-Tufaro等人對在2010~2014年入選的174例左室射血分數保留心力衰竭（HFpEF）患者進行血液動力學和預後分析顯示，DPG>7 mm Hg組無事件生存率明顯下降，提示DPG增高是HFpEF患者預後不佳的獨立危險因素。（J Am CollCardiol. 2015;66:1308-1310.）
九、Sildenafil治療HFpEF合併PH患者療效尚不明確
Hoendermis等人完成的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單中心臨床研究結果顯示，52例HFpEF合併PH患者隨機接受Sildenafil（劑量滴定至60 mg tid）及安慰劑治療。隨訪12周，與安慰劑組對比，Sildenafil治療組在降低肺動脈平均壓和PAWP，提高心排血量及峰值氧耗量等方面均為體現出顯著療效。這項研究結果和既往部份小規模、開放臨床研究結果不一致。說明Sildenafil在HFpEF合併PH患者中的地位還需要進一步研究的確認。（Eur Heart J. 2015;36:2565–2573.）
（來源：中國醫學科學院阜外醫院 國家心血管病中心 血栓性疾病診治中心彭富華 蔣鑫 荊志成《國際迴圈》編輯部）
