【創新快訊】 2020/02/13 肺動脈高壓器械治療的新突破：Aria CV 獲評FDA突破性器械
【創新快訊】 2020/02/13
肺動脈高壓器械治療的新突破：Aria CV 獲評FDA突破性器械
中國醫藥大學附設醫院
肺高壓暨肺循環疾病中心 王國陽主任
2020年2月7日—美國食品和藥物管理局（FDA）授予Aria CV肺高血壓系統（Aria CV PH系統）突破性器械稱號
突破性器械項目（Breakthrough Devices Program，BDP）旨在保留上市前批准的法定標準的同時，加快指定器械的開發、評估和審查流程，以幫助患者更快地得到更好的治療。認定為突破性器械須滿足兩個條件。一是必須能夠為危害生命或不可逆衰老的疾病提供更為有效的診斷或治療。二是具有以下特點之一：採用突破性新技術；沒有替代產品上市；與現有診療手段相比具有明顯優勢；符合患者最大利益。
西奈山心臟健康系統學術事務主任Gregg W. Stone是Aria科學諮詢委員會成員，他認為儘管目前在臨床上肺動脈高壓（PAH）有許多可用的治療藥物，但是仍面臨著許多未被滿足的治療需求。Aria CV PH或可更有效地治療PAH，這款植入系統旨在恢復肺動脈中的彈性，從而減少心臟做工，改善循環，有助於延長患者的生存時間、提高生活質量。同時副作用更少，而獲得突破性認定能夠讓該設備更早的應用臨床治療。
圖1
肺動脈高壓主要的主要患者群體為青年女性，即使積極採用目前批准的治療方法進行治療，它也被認為是一種致命的進行性，高度衰弱性的疾病。在正常情況系下，心臟收縮期肺動脈可發生彈性擴張，從而在最大程度上減少維持心輸出量所需的心臟做工；舒張期動脈血管壁發生彈性回縮，進一步將血流送向遠端，實現心輸出量的最大化。發生肺動脈高壓時，肺循環血管會兩種病理改變——肺動脈的僵硬度和和血流阻力增大。兩者都會增加右心室的後負荷，導致右心衰竭，進而造成死亡。
Aria CV 工作原理及臨床數據
圖2
Aria CV PH系統的設計初衷就是降低右心室的後負荷。其總部設在明尼蘇達州，由John Scandurra和Karl Vollmers博士於2010年創建，此前兩人在明尼蘇達大學的Earl E.Bakken醫療器械中心進行了該器械的相關研發工作。Aria CV PH系統想設計也獲得TCT 2018 Shark Tank大獎。
圖3
Aria CV系統由四個主要部件組成：充滿氣體的儲氣囊通過一條允許氣體來回貫通的通氣導管與可充氣球囊相連，在可充氣球囊的遠端連結有一個鎳合金錨定裝置。與起搏器類似，儲氣囊埋在皮下，通過走行於腋靜脈中的通氣導管與肺動脈處的球囊相連接，遠端由錨定裝置固定于左肺動脈，從而保證球囊在肺動脈中的位置相對固定。Aria CV PH系統內不包含電池、氣泵、電腦或任何電子原件，而完全是一個被動運行的裝置。通過血流壓力的變化實現球囊隨心臟的搏動進行週期性的擴張和收縮。(圖1)在心室收縮肺動脈瓣開放時，血流壓力迫使球囊放氣收縮，氣體沿通氣導管送回儲氣囊，通過球囊的收縮代償無法進行彈性擴張的肺動脈壁；肺動脈瓣關閉後，隨著心室舒張，氣體再經由通氣導管回流入球囊使球囊充盈，代償肺動脈的彈性回縮功能，進一步將血流推向遠端，從而使更多血液進入肺循環，降低右心室的後負荷。具體改變可體現在肺動脈壓力的變化中：紅線表示重度PAH患者的肺動脈壓力曲線，藍線表示啟動Aria的裝置後同一患者的肺動脈壓力變化。通過增加肺動脈的順應性，Aria CV在降低收縮壓的同時提高了舒張壓。(圖2)而後負荷是右心室在射血過程中所承受的壓力。通過降低收縮壓，Aria的設備減少了後負荷。
圖4
在此之前，Aria CV PH已在奧地利維也納成功完成了即刻的首次在體試驗。研究共納入10名標準藥物治療下NYHA3級的PAH患者，主要重點為器械植入即刻的安全性。在Aria CV設備啟動後，患者即刻的肺動脈順應性便得到改善，靜息心輸出量增加了9%和運動心輸出量增加了24%（圖4）。無不良事件發生。目前，團隊正準備根據FDA的早期可行性研究計畫在美國進行一項臨床試驗，對PAH患者的長期植入情況進行評估。
結論
肺動脈高壓是一種預後很差的疾病。雖然目前靶向藥物治療明顯改善患者的症狀，並提高患者的生存率，但患者死亡率仍達1年死亡率仍達15-20%。目前還沒有一種上市的器械可以治療肺動脈高壓，因此研發肺動脈高壓的器械具有較大的臨床需求。Aria CV系統是個極具創新性的產品，在理論上是可行的。首先，它針對的是肺動脈的順應性（Pulmonary Arterial Compliance，PAC）這一全新的靶點。動脈的順應性是指心室射血到動脈時動脈被動擴張的程度（彈性），可用心室搏出量與動脈脈壓差的比值來表示。動脈順應性的生理作用是減輕心室負擔，提高心室做功效率。當心室收縮時，動脈擴張，使得動脈內壓力不至於過高，儲備了勢能；當心室舒張時，勢能釋放，動脈回彈，推動血液繼續向遠端流動。相對于體循環，正常的肺循環是一個低壓、高順應性的系統。但在肺動脈高壓患者，PAC明顯下降。動脈順應性下降導致心室的後負荷增加，而在肺循環，動脈順應性占到後負荷比重可達的25%（體循環中順應性只占後負荷5-10%），所以干預肺循環的順應性更具有臨床意義。這裡還要提到另外一個概念叫肺血管阻力（PVR），它代表是肺血液流動時受到血管壁的阻力，以跨肺動脈壓力（肺動脈平均壓減去左心房壓力）與右心輸出量比值來計算。目前一些研究顯示，PAC可能比PVR更能預測患者預後。研究還顯示，目前靶向藥物只能改善患者的PVR，並不能明顯改善患者的PAC。因此，PAC是一個新的靶點。其次，Aria CV系統設計巧妙。它是個無源器械，不包含電池、氣泵、或任何電子原件。植入肺動脈的充氣囊和胸前的儲氣囊是以連接管相通。心室收縮時，肺動脈瓣開放，肺動脈內壓力升高，迫使充氣囊放氣收縮變小，氣體留到儲氣囊以儲備能量；心室舒張，肺動脈瓣關閉後，肺動脈壓力下降，氣體再經由通氣導管回流入充氣囊使之充盈，將肺動脈內血流推向遠端。整體上，通過這樣原理實現了提高肺動脈系統的彈性（也就是提高PAC），降低後負荷，提高心輸出量的效果。當然，Aria CV系統雖然理論上可行並極具創新性，且早期臨床結果也顯示其效果，但仍還需進一步臨床驗證。不同患者肺動脈壓力是不同的且動態變化，需要設計多大壓力及球囊體積，需要臨床探索和優化。器械耐久性和血栓問題也需要長期臨床觀察。
參考文獻來源：
1. https://www.dicardiology.com/content/aria-cv-receives-fda-breakthrough-designation-device-treat-pulmonary-arterial-hypertension
2. https://www.healio.com/cardiac-vascular-intervention/structural/news/online/%7B405c0c39-6501-4cd9-b699-d44c32ff6bfc%7D/device-therapy-for-pulmonary-hypertension-wins-innovation-award
3. https://www.tctmd.com/slide/vascular-compliance-enhancing-device-treatment-pulmonary-arterial-hypertension-aria-cv
4. Konstam Marvin A,Kiernan Michael S,Bernstein Daniel et al. Evaluation and Management of Right-Sided Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association.[J] .Circulation, 2018, 137: e578-e622.
